PAPILLOMAVIRUS OSOBNI. HPV infekcija

Ljudski papiloma virus (HPV) pripada podskupini A porodice Papovaviridae. Trenutno postoji više od 60 vrsta HPV-a od kojih su neki uključeni u genitourinarne poremećaje, uključujući HPV-6 i niski onkogeni rizik HPV-11, HPV-31, HPV-33 i HPV-16 s visokim onkogenim rizikom i 18. Karakteristično obilježje ove patologije je pokolj pojedinaca u mladosti. HPV se smatra potencijalnim etiološkim čimbenikom u karcinomu maternice, raku grlića maternice, raku vagine i vulve kod žena i muškaraca. Proučavamo HPV sindrom s HSV-2 i citomegalovirusom na početku karcinogeneze. U posljednjih nekoliko godina, učestalost laringealnog papilomavitisa, dušnika i bronhijalnih cijevi posebno se povećala u djece. To može biti posljedica neonatalnih respiratornih infekcija tijekom prijenosa fetusa kroz porođajni kanal kod žene koja boluje od HPV infekcije.

HPV znakova
Glavne kliničke manifestacije HPV infekcije. Simptomi genitalnih bradavica, njihova lokalizacija kod muškaraca i žena

HPV infekcija
Prijenos HPV faktora koji doprinose nastanku ili ponovnom pojavljivanju HPV-a na stranici

Dijagnoza HPV-a
Koja je dijagnoza HPV-a, koja je glavna dijagnostička metoda? Ako postoje problemi na stranici

Spriječiti HPV
Koji je jedini način sprečavanja HPV-a od seksa na mjestu?

HPV Liječenje
Koji je trenutni tretman HPV-a? Glavni načini liječenja HPV-a na mjestu

Pripreme za liječenje HPV-a
Koji se lijekovi koriste za simptomatsko liječenje humanog papiloma virusa?

Liječenje HPV infekcije: sadašnjost i budućnost (pregled strane literature)

Autor: Levin Denis Vladimirovič

Publikacija: seksualno prenosive infekcije, br. 4,2004

HPV infekcija jedna je od najčešćih AIDS bolesti u svijetu (kako u zemljama u razvoju, tako i u industrijaliziranim zemljama). Međutim, ono nije ograničeno na tradicionalnu rizičnu skupinu (prostitutke, ljudi koji često prebacuju seksualne partnere, ovisnici o drogama), već je prevladava u svim slojevima društva. Gotovo svi ljudi koji imaju seks imaju visoki rizik za infekciju HPV-om. HPV infekcija uzrokuje rak grlića maternice, tumore genitalija i rektuma, genitalne bradavice i faringealne papile.

Svake godine od raka grlića maternice umre oko 250 000 žena, posebno u zemljama u razvoju. S obzirom na to, izuzetno je važno pronaći učinkovite načine liječenja HPV infekcija.

Trenutno je opisano oko 100 vrsta HPV-a. Istovremeno, različite vrste HPV-a povezane su s raznim bolestima. Na primjer, HPV tipovi 16 i 18 uzrokuju rak grlića maternice, HPV tipovi 2 i 27 jednostavne su bradavice, a HPV tipovi 6 i 11 genitalne bradavice i papilooki u vratu.

HPV odlikuje neobičan i složen razvojni ciklus koji otežava proučavanje i razvoj učinkovitih terapija.

HPV utječe samo na epitelne stanice. Razvojni ciklus HPV-a ovisi o vremenu i stupnju diferencijacije stanica. Razmnožavanje virusa odvija se u osnovnom sloju epiderme. Ekspresija proteina i prikupljanje virusa pojavljuju se u diferencijaciji stanica kralježnice i granulaciji epiderme. Uvjeti za aktivnu proizvodnju HPV-a in vitro nisu se mogli uspostaviti. HPV gen je mali. To je dvostruki kružni DNK krug koji sadrži oko 8000 parova baza. HPV ima 8 gena, od kojih 6 (E1, E2, E4, E5, E6 i E7) kodira nestrukturne proteine ​​i 2 gena (L1 i L2) za strukturne proteine. Ekspresija gena događa se tijekom ciklusa razvoja HPV-a i ovisi o vremenu i stupnju diferencijacije epitelnih stanica.

Onkoproteini E6 i E7 inaktiviraju proteine ​​supresorskih tumora P53 i Rb. Proteini E1 i E2 reguliraju umnožavanje virusne DNA i ekspresiju gena. Protein L1 tvori kapsomere.

Još jedna značajka HPV-a je mogućnost latentne infekcije. HPV može biti intracelularno neaktivan prije ili nakon aktivne infekcije. U ovom slučaju se ne stvaraju transkripcija i ekspresija, ali ne i infektivni virusi. Neovisna razlika između bradavica i genitalnih bradavica nije povezana s reljefom HPV-a. DNA virusi (barem u ispitivanjima na životinjama) mogu se otkriti mjesecima i godinama nakon nestanka osipa izvan normalnog epitela. [1, 2] Snažni stanični imunitet uzrokuje prekid izbijanja i može pretvoriti infekciju u latentnu fazu. Stoga se vjerojatno neće pojaviti normalan imunitet. Suprotno tome, imunološki nedostatak (imunosupresivna terapija ili HIV infekcija) povećava rizik od tumora. U takvim bi slučajevima najbolja opcija bila antivirusna terapija učinkovita protiv HPV-a. Preduvjeti za antivirusnu terapiju nisu samo uklanjanje kožnih osipa, već i odsutnost relapsa u razdoblju od najmanje 6 do 12 mjeseci.

Genitalna i perianalna HPV infekcija pokazuju dvije bolesti – genitalne bradavice i displazija. Genitalne bradavice obično su povezane s HPV tipom 6 i 11 za genitalne bradavice, a karakterizira ih izuzetno nizak rizik od degeneracije. Displazija grlića maternice je europska klasifikacija koja je blaga, umjerena i teška, ovisno o težini atipičnih stanica. Klasifikacija usvojena u SAD-u razlikuje displaziju niskog i visokog stupnja. U ovom pregledu, jaka displazija znači umjerenu i tešku displaziju grlića maternice, kao i ozbiljnu displaziju vulve, analni kanal, penis i vaginu. Blaga displazija znači blagu displaziju vulve, analnog kanala, penisa i vagine.

Blaga displazija povezana je s visokorizičnim i nisko rizičnim HPV-om (iako prevladava visoki rizik od HPV-a) [3]. Većina lezija s blagom displazijom podržava cijeli ciklus razvoja HPV-a. U ovom slučaju ekspresija virusnih gena je jasno regulirana, ekspresija kasnih gena i prikupljanje virusa. Principi liječenja genitalnih bradavica i blage displazije su isti.

Teška displazija (barem grlića maternice) povezana je s visokim rizikom od HPV-a. Zbog poremećaja diferencijacije stanica u uskim žarištima displazije, ne postoje uvjeti za održavanje čitavog razvojnog ciklusa HPV-a. Kasna ekspresija gena je odsutna ili mala. Sekvence virusne DNK umetnute su u genom epitelnih stanica. Kao rezultat, stanice počinju proizvoditi onkoproteine ​​E6 i E7. Tešku displaziju karakteriziraju kromosomska aneuploidija, genetska nestabilnost i malignost. Genetska nestabilnost i promjene u ekspresiji virusnih gena u lezijama s teškom displazijom rezultiraju neučinkovitim liječenjem blage displazije. [4, 5]

Postoji mnogo načina liječenja HPV-a. Većina njih nije usredotočena na HPV infekciju, već samo na svoje manifestacije. U slučaju lokalne infekcije HPV-om (poput displazije grlića maternice), kirurško liječenje lezije se uklanja i stanice koje su osjetljive na transformaciju. Kod regionalnih HPV infekcija (genitalne bradavice, vulve vulve, analna displazija, displazija penisa, vaginalna displazija) kirurško je liječenje neadekvatno i povezano s visokim rizikom od recidiva.

Zadaci obrade JTI uključuju:

1. uklanjanje infekcije;

2. Uklanjanje simptoma;

3. Sprječavanje komplikacija iz daljine;

4. Konačni transfer.

Trenutno liječenje HPV infekcije nije usmjereno na sam virus, već samo na uklanjanje simptoma HPV infekcije. Stoga se ovi problemi rješavaju samo djelomično. Trenutno ne postoji učinkovit sistemski tretman HPV infekcije, potpuno uklanjanje infekcije nije moguće, daljnji prijenos HPV-a nije spriječen tretmanom. Liječenje genitalnih bradavica je simptomatsko i ima za cilj uklanjanje ili smanjenje simptoma bolesti. Cilj liječenja displazije grlića maternice je prevencija zloćudnih bolesti.

Trenutno liječenje genitalnih i perianalnih HPV infekcija uključuje:

1. uništavanje lezija;

2. upotreba citostatika;

Fotodinamička terapija;

Destruktivno liječenje genitalnih bradavica uključuje kriostrukturu, uklanjanje, lasersku terapiju i elektrokoagulaciju. Ove metode učinkovito uklanjaju lezije. U isto vrijeme postoji visoki rizik od recidiva, jer naizgled zdrava koža ostaje latentna infekcija HPV-om.

Teška displazija grlića maternice je prekancerozno stanje. Prikazana je destruktivna obrada koju provodi kirurg. Destruktivno liječenje teške displazije vrata maternice vrlo je učinkovito jer je infekcija lokalna. Ako se zaražene stanice ne uklone u potpunosti, postoji mali (ali statistički značajan) rizik od recidiva. To ukazuje na potrebu adjuvantne terapije s HPV-om posredovanih lijekova u teškoj cervikalnoj displaziji. [6, 7]

Citostatici se široko koriste za liječenje genitalnih bradavica. Suština njihove operacije ograničava ubijanje stanica kao rezultat antiproliferativnog djelovanja kemikalija ili ubijanja, bez obzira jesu li zaražene HPV-om ili ne. Karakteriziraju ih česte nuspojave i visok rizik od recidiva. Podofilin je korijenski ekstrakt roda Podophyllum. Nije odobreno biljnim smjernicama WHO. Često korištena alkoholna otopina je podofilotoksin, pročišćeni ekstrakt gornje biljke. U Europi se podofilotoksin prodaje kao otopina ili krema, u SAD-u kao gel. Mehanizam djelovanja smanjuje se naknadnim suzbijanjem njihove mitotičke aktivnosti na vezanje stanica mikrotubula. Podofilotoksin je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Triklorooctena kiselina je korozivna tvar koja osim lokalne primjene izaziva opekline genitalnih bradavica. Po učinkovitosti, on nalikuje podofilotoksinu, ali može izazvati čireve, ožiljke na sluznici i sekundarne infekcije. Ovaj lijek je netoksičan i može se koristiti tijekom trudnoće. [8]

5-fluorouracil koristi se kao 5% krema. Vanjska primjena je ograničena, često praćena upalom. Ostale nuspojave uključuju čireve i bol. Lijek nije odobren u SAD-u za liječenje genitalnih bradavica. 5-fluorouracil je pirimidinski analog. Blokira izvanstanični transport timidina. Proizvod je kontraindiciran tijekom trudnoće zbog teratogenosti. Rezultati upotrebe 5-fluorouracila u vulvarnoj adheplaziji nisu bili konzistentni. U mnogim je studijama neuspjeh liječenja dostigao 90%. [9]

Fotodinamičku terapiju karakterizira različita potencija u HPV osipu. Princip metode ograničen je na aktiviranje fotosenzibilizatora djelovanjem svjetlosti, stvarajući tako aktivne vrste kisika. To dovodi do razaranja tkiva i aktiviranja imunološkog sustava. Fotosenzibilizator se može koristiti sistemski ili topički. Upotreba fotosenzibilizatora poželjnije je smještena kod displazije vrata maternice, displazije vulve i genitalnih bradavica. Međutim, male kliničke studije nisu pokazale djelotvornost aminolevulinske kiseline (fotosenzibilizatora za lokalnu upotrebu) u cervikalnoj displaziji. Ova metoda je pokazala dobre rezultate kod blage vulvadysplasia, dok kod teške vulvadysplasia to ima djelomični učinak. [11, 12, 13]

Svi interferoni djeluju protiv HPV-a. Njihov mehanizam djelovanja na HPV nije baš jasan, jer i drugi virusi djeluju dvostruko RNA (što ne proizvodi HPV). Interferoni se koriste za liječenje papiloma virusa grkljana, jednostavnih bradavica i genitalnih bradavica. Topikalna primjena, lezija i sistemska primjena interferona uzrokuju potpunu ili djelomičnu remisiju. Iako su interferoni u mnogim zemljama odobreni za uporabu na genitalnim bradavicama, ne preporučuje se opsežna primjena zbog značajnih nuspojava. [14]

Imiquimod (Aldara, proizvođač – 3M Pharmaceuticals) koristi se za lokalno liječenje genitalnih bradavica. Potiče proizvodnju Interferona, Interleukin-12, faktora nekroze tumora i promiče stanični imunitet. Dokazana je učinkovitost i sigurnost u liječenju genitalnih bradavica. [15] Imikvimod je vjerojatno učinkovit u displaziji vrata maternice. Međutim, trenutno ne postoji rezultat jednog kontroliranog kliničkog ispitivanja koje bi pokazalo djelotvornost imikvimoda u cervikalnoj displaziji. U maloj kliničkoj studiji, dokazana je neka djelotvornost imikvimoda kod vulgarnih plazmi nadbubrežne žlijezde. [16] Zbog učestalosti lokalnih upalnih reakcija, potrebno je biti oprezan pri primjeni imikvimoda u vagini ili grliću maternice.

Cimetidin je inhibitor H2. Smatra se da ima imunomodulatorni učinak. Cimetidin se koristi u velikim dozama za jednostavne bradavice, genitalne bradavice, ponavljajuće laringealne papilomaviruse i konjunktivni papilomavitis. Kontrolno slijepa klinička ispitivanja nisu potvrdila djelotvornost cimetidina na pojedinim bradavicama. Trenutno, nije dokazana djelotvornost bolesti povezanih s HPV-om. [17]

Stoga su neke moderne metode (uništavanje lezije, uporaba citostatika, fotodinamička terapija) simptomatske i ne utječu na HPV infekciju. Ostale moderne metode (interferoni, imikvimod) često se ne primjenjuju zbog značajnih nuspojava, male učinkovitosti i visokog rizika od recidiva.

Zatim ćemo razgovarati o lijekovima i imunološkim tretmanima koji su još u razvoju i često se ne koriste.

Metode liječenja HPV-a mogu se podijeliti u četiri kategorije:

1. stimulacija stanične imunosti;

2. učinci na kopiranje, transkripcija i transformacija HPV DNA;

3. preventivno cijepljenje;

4. terapijsko cijepljenje.

U kliničkim studijama na životinjama nije pokazano da estradiol i 16-hidroksiesron potiču stvaranje tumora u grlu i grliću maternice u prisutnosti infekcije HPV-om tipa 11 i 16. Način djelovanja ovih hormona (za razliku od progesterona) izravno na HPV bili. Suprotno tome, 2-hidroksiestrogen je antiproliferativni. Indole-3-karbinol (indinol), koji izaziva 2-hidroksilaciju, smanjuje proliferativni učinak estradiola i sprečava maligne stanice zaražene HPV-om. Nažalost, klinička ispitivanja faze II s indol-3-karbinolom nisu potvrdila njegovu učinkovitost. [18,19]

Tsidofovir je antivirusni lijek koji suzbija virusnu DNA polimerazu. Ne utječe na enzime tjelesnih stanica. Pokazao je svoju aktivnost protiv novotvorina izazvanih HPV-om. Oni režu lezije u grkljanima papiloma. Učinkovitost cidofovira kod HPV posredovanih bolesti djelomično je neočekivana jer HPV ne proizvodi polimeraze. Nekoliko studija pokazalo je da cidofovir ima antiproliferativni učinak na stanice zaražene HPV-om i stanice koje nisu inficirane HPV-om. Cidofovir će vjerojatno obnoviti aktivnost tumorskih stanica p53. [20,21]

Istražujemo učinkovitost prehrane i količinu elemenata u tragovima u prevenciji raka vrata maternice. Prema literaturi, retinoidi (beta-karoten i vitamin A) mogu utjecati na rast stanica epitela. Nedavna istraživanja pokazala su učinak retinoida na stanice zaražene HPV-om i HPV-om. Postoje epidemiološke studije, čiji rezultati dokazuju preventivni učinak retinoida na HPV. Mehanizam djelovanja retinoida do sada je nedovoljno proučen. [22]

Ne postoje čvrsti dokazi o profilaktičkoj ulozi nekoliko elemenata u tragovima, poput folata (doprinose stvaranju metilnih skupina) i vitamina C. Postoje dokazi da je učinak metilnih skupina na genom HPV tipa 16, koji smanjuje ekspresiju onkoproteinova. Međutim, ove podatke treba razjasniti. [23, 24]

Najrealniji ciljevi za razvoj anti-HPV lijekova mogu biti: transformacija stanica pod utjecajem proteina E6 i E7, umnožavanje virusa, ekspresija proteina E1 i E2. Nažalost, razvoj takvih lijekova ima ozbiljnu prepreku:

1. Ni nuklearna magnetska rezonanca, ni rendgenska kristalografija nisu mogle odrediti strukturu proteina E6 i E7. Bez toga nije moguće napraviti lijekove koji utječu na ove proteine. [25]

2. E2 protein koji regulira transkripciju nije ciljan. Može djelovati i aktivator i inaktivator transkripcije. Teško je pretpostaviti koja od ovih funkcija ometa lijek koji djeluje na ovaj protein. Pogodniji cilj je protein E1, koji regulira reprodukciju virusne DNK. E1 ima helikazu i ATP aktivnost. HPV proteini s enzimatskim svojstvima mogu se koristiti za molekularno skrining. Osim toga, zaključci iz razvoja lijekova na temelju drugih virusa korisni su u odnosu na ove proteine. Uz to, pored oba enzima, HPV nema svojstva proteolitičke aktivnosti ili nukleinske kiseline. [26]

3. S obzirom na nedostatak podataka o mogućim ciljnim molekulama, postoji još jedan način za razvijanje lijekova posredovanih HPV-om. Smanjuje proučavanje utjecaja pojedinih lijekova na parametre karakteristične za aktivnost HPV infekcije (na primjer, brzinu rasta transformiranih stanica). [26]

Preventivno cijepljenje protiv mnogih virusnih infekcija (varicella, polio, epidemija parotitisa, ospica) postalo je veliki uspjeh u modernoj medicini. Nedavno kliničko ispitivanje faze II s cjepivom protiv HPV-a tipa 16 pokazalo je učinkovitost (što dovodi do stvaranja IgG proteina HPV L1). Ovo cjepivo spriječilo je infekciju HPV-om tipa 16 kod svih žena u ispitnoj grupi od 17,5 mjeseci. Istodobno je u ovom trenutku 3,8% žena iz kontrolne skupine bilo zaraženo HPV-om tipa 16. Nije poznato koliko dugo će ovo cjepivo djelovati. Uz to, treba pojasniti optimalnu dob za takvo cijepljenje. [27]

Onkoproteini E6 i E7 potrebni za stvaranje i održavanje klona tumorskih stanica mogu biti prikladni cilj za stanični imunitet. Postoji mnogo dijelova u kojima se proteini E6 i E7, proteini E6 i E7, rekombinantni protein hsp70, proteini L1 koriste za cijepljenje. U nekim od ovih studija stanični imunitet kod pokusnih životinja uzrokovao je nestanak HPV tumora. Trenutno se provode klinička ispitivanja s takvim cjepivima. [28]

Istraživanja u posljednjih 20 godina dovela su do razumijevanja mnogih aspekata biologije HPV-a. Ove su studije poslužile kao osnova za razvoj triju lijekova – interferona, imikvimoda i cidofovira, koji su učinkoviti kod HPV infekcija. Međutim, njihova široka primjena ograničena je značajnim nuspojavama, niskom učinkovitošću i velikim rizikom od recidiva. Nijedan lijek koji se trenutno klinički ispituje u narednim godinama ne može značajno promijeniti situaciju u liječenju HPV infekcija. Međutim, dugoročno (preko 10 godina) profilaktička i terapijska cjepiva bit će učinkovita u liječenju HPV neoplazmi i u liječenju asimptomatskih HPV infekcija.

Leave a Reply